Строгановский дворец был возведен в 1753-1754 гг. архитектором Франческо Бартоломео Растрелли на пересечении реки Мойки с Невским проспектом. Существовавшие на этом месте дома, принадлежащие Строгановым, архитектор объединил в единое целое общим фасадом, относящимся к стилю барокко. В этом же стиле были выполнены главные интерьеры дворца.

Дворец был построен «глаголем» (т. е. в плане здание имеет форму буквы «Г»). Вход в него первоначально осуществлялся из парадного двора. В конце XVIII — начале XIX вв. Андрей Воронихин устроил ныне существующий вход с Невского проспекта. Он также реконструировал и создал заново ряд интерьеров в классицистическом стиле, в том числе, во вновь пристроенном корпусе — восточном, предназначенном для размещения художественных собраний графа А. С. Строганова (1736-1811). В 1842 г. Петр Садовников завершил формирование южного корпуса дворца и стилистически объединил все дворовые фасады в «растреллиевском духе».

На протяжении почти двухвековой истории Строгановского дворца его интерьеры неоднократно переделывались в соответствии с меняющейся модой и потребностями владельцев. В их создании принимали участие более десятка архитекторов, среди которых, помимо Растрелли, Воронихина и Садовникова, были Иван Колодин, Карл Росси и другие петербургские мастера.

Ф. Б. Растрелли спроектировал дворец таким образом, что оба фасада (и выходящий на Невский проспект, и выходящий на набережную Мойки) имеют аналогичную композицию. В центре каждого из фасадов — портик, на фронтоне которого помещен герб Строгановых, увенчанный баронской короной. Растреллиевская Зеркальная галерея, украшенная зеркалами и позолоченной скульптурой, так же, как и Парадная лестница, не сохранилась. Но Большой зал, предназначавшийся для балов и концертов, и сейчас поражает своим великолепием.

В Строгановском дворце происходило немало событий, связанных с российской историей. Здесь, в Большом зале, 1760-е гг. собирались инициаторы создания в Петербурге Публичной библиотеки. В декабре 1766 г. в присутствии императрицы Екатерины II здесь же проходили выборы депутатов Комиссии по составлению Нового Уложения.

В 1918 г. Строгановский дворец был национализирован и превращен в " Народный дом-музей (бывший Строганова)«, формирование экспозиций которого было поручено Государственному Эрмитажу. В 1929 г. помещения дворца были переданы ВАСХНИЛ (Всесоюзной Академии Сельскохозяйственных наук им. Ленина) для размещения здесь Института прикладной ботаники, и музейная жизнь дворца закончилась. Художественные коллекции Строгановых были распределены по разным музеям страны, а часть из них продана за границу.

К концу 1930-х гг. Строгановский дворец занимали уже несколько арендаторов, главным среди которых был «Электромортрест» Наркомата судостроительной промышленности. 4 апреля 1988 г. Ленгорисполком принял решение № 248 «Об освобождении и передаче Русскому музею помещений бывшего Строгановского дворца». Проведенные в период 1989–2014 гг. Государственным Русским музеем реставрационные работы позволили восстановить фасады и интерьеры здания.